MN 是 HNPs 的主要来源，HNPs 是小的（3 500～4 000）阳离子肽，储存在 PMN 的嗜天青颗粒中，当 PMN 活化的时候释放出来。Driss 等研究发现嗜酸粒细胞经牛分枝杆菌刺激后剂量依赖性地表达 HNPs，并且嗜酸粒细胞 HNPs 的释放依赖 TLR2。在其他的白细胞子集比如自然杀伤细胞、B 细胞、γδT 细胞、单核细胞和巨噬细胞以及不成熟的单核细胞来源的树突状细胞（immaturemonocyte-derived dendritic cells，imMDDCs）中也有发现。编码 HNP1-4 的基因称为 DEFA1-4，定位于 8 号染色体的 p23.1-p23.3 区域，全长基因由 3 个外显子和 2 个内含子组成，其 cDNA 全长约为 750 bp。HNP1-3 氨基酸序列几乎*相同，         如 XCYCRIPACIAGERRYGTCIYQGRLWAFCC，其中“X”在 HNP-1 中为*，HNP-2 中为天冬氨酸，而在 HNP-3 中缺如。HNP-4 由 33 个氨基酸组成，相对分子质量为 3 700，与前三者相差较大，只有 33% 的氨基酸序列一致而且更具有疏水性。HNPs 含有 6 个保守的半*残基，分子内二硫键的连接位置分别为 Cys1-Cys6、Cys2-Cys4、Cys3-Cys5，其中 CyS1-Cys6 连接 N 端和 C 端，形成分子大环。

2 HNPs 的生物学特性

2.1 抗微生物作用 HNPs 具有广谱抗菌活性，可有效地杀伤多种微生物，包括革兰阳性菌、革兰阴性菌、真菌、包膜病毒、分枝杆菌、梅毒螺旋体等。其杀菌机制为 HNPs 使微生物细胞膜通透性增加。HNPs 抗革兰阳性菌（*）效应表现为 HNP-2＞HNP-1＞HNP-3＞HNP-4，而抗革兰阴性菌（大肠杆菌）效应表现为 HNP-4＞HNP-2＞HNP-1—HNP3。HNP1 和 HNP2 可以诱导甲型流感病毒的聚集并增加中性粒细胞摄取甲型流感病毒。HNP1-3 可以使多种细菌毒素失活，包括炭疽致病因子、白喉毒素、绿脓杆菌外毒素 A 等。zui近研究发现HNP-1 启动寄生虫 DNA 断裂导致桔氏椎虫死亡。

2.2 免疫作用 HNPs 驱动树突状细胞（dendritic cells，DCs）活化并且增加 DCs 刺激 T 细胞的能力。Presicce 等研究发现 HNP-1 处理后 DCs 表面共刺激分子 CD80、CD86、CD40 以及成熟标记 CD83 和 HLA-DR 明显上调，显示了 HNP-1 有效地促进单核细胞来源的树突状细胞（monocyte-derived dendritic cells，moDCs）的活化和成熟。此外，HNPs 使 moDCs 表达 CD91 上调，推测其通过促进受体的上调而放大它们对 DCs 的作用。在黏膜表面，DCs 也是人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的重要靶细胞之一，HIV 利用 DCs 将抗原递呈给CD4+T 细胞，从而介导 HIV 感染 CD4+T 细胞。由 imMDDCs 产生的 HNP1-3 将促进单核细胞、不成熟 T 细胞和其他的 imMDDCs 到感染的黏膜炎症部位。在 DCs 未感染的条件下，HNP1-3 将发挥有效的灭活病原菌的作用。由于 HNPs 可以促进人类 DCs 的聚集和刺激细胞因子的产生，因此可能将其用于 DCs 的减少、成熟障碍或者细胞因子产生不足的临床治疗。

2.3 细胞毒作用 高浓度的 HNPs 对细胞是有毒性的，对正常繁殖与恶性增生的哺乳动物细胞都具有较强的非特异杀伤作用。研究显示 48 h 时 50 μg/ml HNPs 对白血病 T 淋巴细胞和 A549 细胞溶解明显，而 16 h 时25 μg/ml HNPs 对肾上皮肿瘤细胞有细胞毒性，目前关于防御素对肿瘤细胞毒性作用的机制尚不十分清楚。HNP1-3 释放副细胞外可引起组织损伤，高浓度的 HNPs（＞20 μg/ml）对气道上皮细胞有细胞毒性，因此 HNP1-3 被认为与多种中性粒细胞相关肺疾病的发病机制有关。

3 HNPs 与 PMN 的相互作用

3.1PMN 分泌 HNPs Miles 等检测发现 PMN 在体外培养 4h 后开始释放 HNPs，此外当中性粒细胞发生凋亡的时候 HNP1-3 的浓度呈时间依赖性增加，9h 浓度达到高峰，提示 HNPs 的释放与不断凋亡的 PMN 相关。HNPs在坏死的 PMN 上清液中的表达量较高，浓度为（8～15）±0.45μg/ml。当坏死的 PMN 发生碎裂的时候也释放HNPs，研究发现注入坏死的 PMN 可以明显减少鼠伤寒株 SL3261 感染小鼠脾脏中细菌的数量并且减少血清中肿瘤坏死因子α。

3.2 HNPs 聚集并活化 PMN HNPs 在炎症性肺疾病的血浆和痰中的表达增高，提示 HNPs 可能有促进炎性肺病中肺损伤的作用。虽然 HNPs 对 PMN 没有直接的趋化作用，但是 HNPs 刺激人肺上皮细胞通过转录调节白介素8（IL-8）mRNA 诱导 IL-8 的产生，IL-8 是聚集并活化 PMN 的趋化因子。Khine 等研究发现 HNPs 刺激细胞产生 IL-8 的作用被 P2Y6 反义寡核苷酸*抑制，因此 HNPs 诱导肺上皮细胞 IL-8 的产生主要是由 G 蛋白耦联受体 P2Y6 受体介导。Yang 等研究得到豚鼠 a- 防御素通过增加黏附分子 ICAM-1、CD11b 和 CD11c 的表达诱导活化 PMN，上调吞噬细胞黏附分子的表达不仅促进吞噬细胞的聚集，也促进它们的活化，从而增强它们杀灭微生物的活性。

3.3 HNPs 抑制 PMN 凋亡 当 PMN 单独在 37℃下孵育 18 h 后会有＞50% 的细胞发生凋亡，而 Nagaoka 等研究发现 PMN 与 HNP-1（5～40 μg/ml）共同孵育后自发性凋亡被抑制，表现为显著抑制了 Caspase-3 的活性，而上凋 Bcl-x1，同时 HNP-1 抑制了线粒体膜蛋白的改变。PMN 表面有 P2Y6 受体表达，进一步研究将 PMN 直接与 P2Y6 激动剂 UDP 共孵化，结果显示 UDP 依赖剂量（30～3 000 μmol/L）抑制 PMN 凋亡，而 P2Y6拮抗剂 MRS2578 （1 μmol/L》显著降低了 HNP-1 和 UDP 诱导抑制 PMN 凋亡，从而证明了 P2Y6 信号途径参与了 HNP-1 诱导抑制 PMN 凋亡。

3.4 H NPs 对 PMN 功能的影响大量的 PMN 和高浓度的 HNPs 均被认为能杀灭细菌，然而肺囊性纤维化（CF）患者严重的细菌感染持续存在。在 CF 患者痰中 HNPs 浓度 [（413 士 22）μg/ml] 较健康对照组 [（0.14±0.01）μg/ml] 高，从 CF 患者痰中分离的 PMN 数量比健康对照组多。PMN 具有吞噬微生物的能力。Voglis 等研究发现 CF 患者痰中分离出的 PMN 与健康对照者诱导痰中分离的 PMN 相比吞噬能力减弱，对吞噬功能起关键作用的 3 个表面受体包括 CR1、CR3、FcrRⅢ作进一步研究，结果显示在 CF 患者痰中分离的 PMN 表面受体 FcrRⅢ的表达较健康对照者低，肌动蛋白在 PMN 吞噬过程中起关键作用，而 FcrRⅢ能调节肌动蛋白的苇新分布，肌动蛋白细胞骨架在 HNPs 刺激后破坏成点状或球状结构，从而使 CF 患者痰分离的 PMN 表型发生改变。